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2023-08-30 來(lái)源：商圖藥訊
近日，聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“邦耀生物”）基于其具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的通用型細(xì)胞平臺(tái)（TyUCell®）開發(fā)的新一代UCAR-T產(chǎn)品（BRL-301）正式獲批IND。BRL-301主要利用基因編輯技術(shù)改造異體免疫細(xì)胞，在療效、安全性與臨床可及性全面提升；尤其是對(duì)于自體免疫細(xì)胞功能缺陷、發(fā)病迅速的血液腫瘤患者，極大提高了細(xì)胞治療產(chǎn)品的可及性。另外，邦耀生物的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)（Quikin CART®）開發(fā)的治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品（BRL-201）也已獲批國(guó)內(nèi)IND，進(jìn)入注冊(cè)臨床階段。值得一提的是，其最新臨床進(jìn)展數(shù)據(jù)也同時(shí)入選了兩大國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議的口頭報(bào)告，BRL-201是世界首個(gè)靶向CD19非病毒PD1定點(diǎn)整合的CAR-T產(chǎn)品，具有成本低，制備周期短，產(chǎn)品安全有效等諸多優(yōu)點(diǎn)，解決了現(xiàn)有CAR-T治療行業(yè)的諸多痛點(diǎn)和難點(diǎn)。
特此，IGC組委有幸在9月8日至9月9日北京第七屆免疫基因及細(xì)胞治療大會(huì)前邀請(qǐng)到邦耀生物創(chuàng)始人，董事長(zhǎng)劉明耀教授，分享他在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展與思考。
劉明耀教授現(xiàn)任上海邦耀生物科技有限公司創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)。劉教授致力于 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在個(gè)體發(fā)育和重大疾病發(fā)生發(fā)展中的功能、機(jī)理及靶向藥物研發(fā)，同時(shí)在基因編輯和細(xì)胞治療的技術(shù)應(yīng)用轉(zhuǎn)化中做出卓越研究。回國(guó)后作為首席科學(xué)家先后主持國(guó)家973和重大科學(xué)研究計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，國(guó)家重大新藥創(chuàng)制課題等。已在Science、Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、PNAS 等國(guó)際知名學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表 SCI 論文400多篇，論文引用2萬(wàn)8千多次，H-Index 85，連續(xù)多年被評(píng)為高被引學(xué)者，申請(qǐng)專利300多項(xiàng)，授權(quán)120余項(xiàng)。劉明耀教授于2007 年受聘回國(guó)加入華東師范大學(xué)，組建生命醫(yī)學(xué)研究所并任所長(zhǎng)；2011 年，組建上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室并任主任。2012到2020年任華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)。2017年起擔(dān)任中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)腫瘤細(xì)胞分會(huì)會(huì)長(zhǎng)，2020年起任教育部科技委員會(huì)委員。
IGC組委：通用型CAR-T一定程度上降低了CAR-T的用藥門檻，有利于普惠更多患者，但是通用型CAR-T常來(lái)源于異體，可能存在療效下降和免疫排斥等弊端，想請(qǐng)您談?wù)勀J(rèn)為通用型CAR-T領(lǐng)域想要取得突破性進(jìn)展，當(dāng)前的挑戰(zhàn)主要在哪些方面？
劉明耀教授：相比自體CAR-T，通用型CAR-T在商業(yè)化上的優(yōu)勢(shì)十分明顯，但面臨的挑戰(zhàn)也同樣不容小覷。首先作為藥物，通用型CAR-T的安全性必然是其第一屬性。雖然通過(guò)基因編輯已經(jīng)可以有效降低通用型CAR-T的移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)，但是在治療過(guò)程中為了避免異體免疫排異所采取的各類免疫抑制方案依然會(huì)給患者帶來(lái)骨髓抑制、感染、副作用高等等風(fēng)險(xiǎn)，給臨床護(hù)理帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。這也限制了通用型CAR-T的臨床可及性以及適應(yīng)癥的拓展。此外，通用型CAR-T治療的持久性一直飽受詬病。如何能夠在不增加臨床風(fēng)險(xiǎn)的情況下，提高通用型CAR-T的有效性和持久性是目前面臨的最大挑戰(zhàn)。
IGC組委：7月27日，邦耀生物研發(fā)的“靶向CD19基因修飾的異體嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液"（管線代號(hào)：BRL-301）的IND獲批，該項(xiàng)IND針對(duì)的適應(yīng)癥為"急性淋巴細(xì)胞白血病"，請(qǐng)問(wèn)您和團(tuán)隊(duì)是如何實(shí)現(xiàn)該CAR-T產(chǎn)品的通用性的？其主要優(yōu)勢(shì)是什么？
劉明耀教授：通用型CAR-T的開發(fā)一直是邦耀生物最重要的研發(fā)管線。但是我們并沒(méi)有因?yàn)殚_發(fā)的難度而盲目跟隨或者選擇一些“捷徑”，而是一直致力于打造一款真正滿足未來(lái)商業(yè)化需求的通用型CAR-T。
這些年來(lái)我們充分發(fā)揮在基因編輯技術(shù)上的優(yōu)勢(shì)，與國(guó)內(nèi)多家頂級(jí)臨床團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)反復(fù)摸索，反復(fù)嘗試，歷經(jīng)6年反復(fù)打磨，終于在邦耀生物TyUCell®關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)上開發(fā)出了BRL-301等一系列新一代通用型CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品！
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們的應(yīng)對(duì)策略是只從異體CAR-T細(xì)胞本身入手，充分考慮同種異體排異所面臨的各種機(jī)制。同時(shí)，利用基因編輯的策略有效降低異體細(xì)胞的抗原性，在患者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)有效的免疫逃逸。這樣就不需要對(duì)患者的免疫系統(tǒng)進(jìn)行額外的抑制，從而實(shí)現(xiàn)通用型CAR-T在患者體內(nèi)的持久有效的擴(kuò)增和殺傷。
我認(rèn)為，邦耀生物通用型CAR-T產(chǎn)品最主要的優(yōu)勢(shì)就是無(wú)需對(duì)患者進(jìn)行過(guò)度免疫抑制，從而提高了臨床治療中的安全性，同時(shí)基因的修飾也有效提高了通用型CAR-T對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用。這也是為什么我們?cè)谇捌诘腎IT研究中，甚至可以看到明顯優(yōu)于自體CAR-T擴(kuò)增和殺傷的數(shù)據(jù)。
此外，邦耀生物通用型CAR-T產(chǎn)品的安全性也使其臨床適應(yīng)癥得到了極大的拓展。在前期針對(duì)腫瘤和自身免疫性疾病的IIT研究中，邦耀生物的BRL-301體現(xiàn)出了令人矚目的安全性、有效性以及患者可及性，受到臨床PI的極大認(rèn)可，目前正在將該產(chǎn)品拓展到腫瘤和多種不同自身免疫性疾病。
IGC組委：您和團(tuán)隊(duì)曾進(jìn)行國(guó)際首例非病毒定點(diǎn)整合CAR-T產(chǎn)品臨床研究，與以往CAR-T體外病毒轉(zhuǎn)染的制備方法不同，此類CAR-T可以實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的CAR序列插入以降低風(fēng)險(xiǎn)。請(qǐng)問(wèn)非病毒定點(diǎn)整合的CAR-T當(dāng)前的研發(fā)進(jìn)展如何？距離臨床使用還存在怎樣的挑戰(zhàn)？
劉明耀教授：邦耀生物BRL-201在不使用病毒的情況下，能夠一步實(shí)現(xiàn)CAR元件在基因組（PD1位點(diǎn)）的定點(diǎn)整合和T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控干預(yù)。如此，可極大降低CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)成本、縮短制備時(shí)間，大幅提高CAR-T細(xì)胞治療的安全性和有效性，讓更多患者受益。
可以說(shuō)，這項(xiàng)技術(shù)為非病毒定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)的安全高效及可行性提供了里程碑意義的概念驗(yàn)證，也是全新一代CAR-T和PD1定點(diǎn)整合的聯(lián)合應(yīng)用。
目前BRL-201產(chǎn)品的注冊(cè)臨床啟動(dòng)會(huì)在今年3月份已成功召開，正在進(jìn)行治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤安全性和有效性的I/II期臨床研究。目前盡管已有CAR-T產(chǎn)品獲批用于復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療，可是總體療效依然有限。那么針對(duì)此適應(yīng)癥，利用邦耀生物全新一代非病毒定點(diǎn)整合PD1-CAR-T技術(shù)可以解決傳統(tǒng)CAR-T療法在臨床應(yīng)用上存在的一些問(wèn)題，如：生產(chǎn)成本高、制備時(shí)間長(zhǎng)、工藝復(fù)雜、存在潛在的安全隱患、臨床安全性和有效性有待提高等。
在早期開展的BRL-201治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗(yàn)（IIT）中，21例患者接受治療后，未觀察到CAR-T治療相關(guān)的神經(jīng)毒性和2級(jí)以上細(xì)胞因子風(fēng)暴。這證明了BRL-201具有出色的臨床安全性，并且產(chǎn)品具有出色的臨床有效性。也是迄今為止全球CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應(yīng)的最好臨床結(jié)果，且患者長(zhǎng)期獲益顯著高于現(xiàn)有同類病毒CAR-T產(chǎn)品。目前1期注冊(cè)臨床安全劑量探索正在進(jìn)行中，希望通過(guò)我們后續(xù)的注冊(cè)臨床研究能加速該產(chǎn)品商業(yè)化，以造福廣大惡性腫瘤患者。
IGC組委：接下來(lái)十年被認(rèn)為是CGT產(chǎn)業(yè)發(fā)展的黃金十年，例如在2022年醫(yī)藥投融資整體走低的情況下，CGT領(lǐng)域融資卻逆向走高，但是這種火熱也在一定程度上推動(dòng)了CGT市場(chǎng)的飽和與內(nèi)卷。想請(qǐng)您談?wù)勅绻覈?guó)要在CGT領(lǐng)域中脫穎而出，從行業(yè)角度應(yīng)該做出哪些努力？您認(rèn)為中國(guó)未來(lái)的CGT發(fā)展趨勢(shì)會(huì)是怎樣的呢？
劉明耀教授：我想無(wú)論在任何時(shí)候，避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，實(shí)現(xiàn)突破性的技術(shù)優(yōu)勢(shì)始終是保持企業(yè)活力的最有效手段。CGT行業(yè)的飛速發(fā)展給廣大生物醫(yī)藥企業(yè)帶來(lái)了無(wú)數(shù)的機(jī)遇，而近兩年醫(yī)藥投融資整體走低的市場(chǎng)行情也告訴我們，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的健康發(fā)展是大勢(shì)所趨，打鐵還需自身硬。大浪淘沙，經(jīng)過(guò)這幾年的行業(yè)洗禮，那些真正具有技術(shù)實(shí)力、未來(lái)商業(yè)化邏輯清晰的企業(yè)一定會(huì)走的更快，走的更好，也一定會(huì)更加受到資本方的青睞。
對(duì)于我國(guó)的CGT領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，無(wú)論是底層技術(shù)，還是理論創(chuàng)新，甚至是臨床轉(zhuǎn)化都已經(jīng)達(dá)到了國(guó)際前沿的水平，比如傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥成功走向全球化并取得國(guó)際領(lǐng)先地位的典范。然而真正限制我國(guó)CGT領(lǐng)域發(fā)展的是資本市場(chǎng)的謹(jǐn)慎和盲目。相比美國(guó)風(fēng)險(xiǎn)投資產(chǎn)業(yè)的眼光和魄力，國(guó)內(nèi)的投資機(jī)構(gòu)更喜歡一哄而上，追捧一些項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)較小、回報(bào)周期短，尤其是國(guó)外有同類產(chǎn)品的管線。這樣就進(jìn)一步加劇了國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，反而使真正具有核心技術(shù)和自主創(chuàng)新能力的企業(yè)難以得到持續(xù)有效的支持，極大限制了國(guó)內(nèi)CGT行業(yè)的健康發(fā)展。
最后我也相信經(jīng)過(guò)這幾年CGT行業(yè)的資本泡沫和行業(yè)洗禮，中國(guó)的CGT行業(yè)一定會(huì)進(jìn)入快速發(fā)展期。會(huì)有更多的以臨床需求為導(dǎo)向，具有全球領(lǐng)先技術(shù)，開展原始創(chuàng)新的CGT企業(yè)一定會(huì)脫穎而出，實(shí)現(xiàn)CGT產(chǎn)品由跟跑向全球領(lǐng)跑的轉(zhuǎn)變，成為世界醫(yī)藥創(chuàng)新重要源頭。也期待邦耀生物未來(lái)能加速多產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，引領(lǐng)中國(guó)CGT行業(yè)的發(fā)展，造福廣大患者。
文章轉(zhuǎn)載自 商圖藥訊，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/04SaiiIu3StOygPUx_VJhQ
